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MICROBIOTA Y MICROBIOMA INTESTINAL: QUÉ SON Y CÓMO SE PUEDEN UTILIZAR EN EL ÁMBITO CLÍNICO
Cada vez más, escuchamos hablar del microbioma y la microbiota, tanto en medicina humana como en nuestro sector veterinario: ¿qué es y qué posibles desarrollos futuros podemos prever?
Lo descubrimos en este nuevo post gracias a la colaboración de dos expertos de Mylav: el Dr. Bottero y el Dr. Ruggiero.
El tracto gastrointestinal alberga un ecosistema complejo formado por diferentes poblaciones de microorganismos (bacterias, hongos, virus, protozoos…) llamados microbiota. Mientras que el término microbioma hace referencia al conjunto complejo de expresión génica de estos microorganismos.
El componente principal de la microbiota está representado por bacterias (aproximadamente 97-99%), divididas en anaerobias facultativas y anaerobias estrictas que se distribuyen por todo el tracto gastrointestinal.
Los Phyla predominantes son 5: Firmicutes, Fusobacteria, Bacteroidetes, Proteobacteria y Actinobacteria (Honnefer 2017).
El estómago del perro alberga sólo algunos tipos de bacterias que resisten el ambiente ácido, entre ellas Helicobacter y, en menor medida, lactobacilos. El intestino delgado está colonizado por bacterias aerobias o anaerobias facultativas (proteobacterias). Mientras que, en el colon, predominan las bacterias anaerobias estrictas (Clostridia, Bacteroides, Fusobacterium).
Cada individuo tiene una composición del microbioma única y peculiar, aunque existen numerosas similitudes entre humanos y animales que viven en condiciones epidemiológicas similares.
A pesar de estas diferencias filogenéticas, los productos metabólicos finales del microbioma gastrointestinal son similares entre individuos. (Handl 2011).
La microbiota intestinal interactúa con el huésped de forma uno a uno, dinámica y variable, según un modelo de simbiosis mutualista en el que ambas partes (animal y microorganismo) se benefician en términos de bienestar y supervivencia. Es, a todos los efectos, un órgano real que interactúa principalmente, pero no solo, con el sistema gastrointestinal (Baquero 2012).
El elevado número de genes identificados en el microbioma (alrededor de 3,3 millones) representan la herencia genética variable del perro o del hombre. Su gran capacidad para adaptarse a las necesidades evolutivas que cambian con el tiempo ha llevado a definirlo como un «adaptoma». Según muchos autores, este adaptoma ha sido fundamental en la evolución de humanos y animales y es un actor protagonista en el complejo mundo de la epigenética.
Hasta ahora, no es posible definir qué es un microbioma «normal» porque cada individuo tiene un conjunto de microorganismos altamente individualizado, adquirido desde el nacimiento, que persiste durante toda la vida, sufriendo modificaciones ligadas a eventos fisiológicos, parafisiológicos y patológicos como el envejecimiento, cambios en la dieta y enfermedades. La colonización de las superficies mucosas y cutáneas del feto se produce ya en el nacimiento y sufre variaciones ligadas al parto (cesárea, natural) y a factores ambientales (hogar, familia y animales convivientes).
Los principales pasos de la vida son fundamentales tanto para el huésped como para la microbiota. Por ejemplo, durante el destete en perros, la transición progresiva de una dieta láctea a una sólida promueve la abundancia de Bacteroidetes (del 1% de abundancia a los 2 días al 39% a los 2 meses) que degradan los polisacáridos y de Fusobacterias, que fermentan las proteínas y aminoácidos produciendo Small Chains Fatty Acids – SCFA (ácidos grasos de cadena corta).
La riqueza de especies microbianas (biodiversidad) en las heces de los cachorros aumenta significativamente desde los 2 días hasta las 52 semanas de edad (Guard 2017), mientras que en perros de 3 meses a 12 años se observaron pocos o ningún cambio en las especies microbianas (You 2021). Esto podría sugerir, de manera similar a lo que ocurre en los humanos, que la biodiversidad de la microbiota de los cachorros aumenta durante el período posnatal, se estabiliza unos meses después del destete y luego disminuye lentamente a medida que crecen.
Esta síntesis temporal sirve para subrayar la importancia de la fase neonatal y la edad temprana para la estructuración de un microbioma rico en biodiversidad y complejidad. La microbiota basal, que según varios expertos se forma en los primeros 4-6 meses en el perro, se define como el «microbioma core». Precisamente en esta fase, lo que el perro vive, experimenta, come o sufre puede determinar gran parte de su salud y también de su vulnerabilidad futura.
Es necesario transmitir a propietarios, criadores y veterinarios la importancia crucial tanto del apoyo como de la defensa del microbioma en esta fase. Por el contrario, la disminución de la riqueza de la microbiota intestinal con el envejecimiento es un evento fisiológico (Mizukami 2019).
También cabe subrayar que la relación entre dieta y la microbiota es fundamental a lo largo de la vida. Por ejemplo, la microbiota es crucial para el establecimiento de la llamada «tolerancia oral», una condición que influye en la susceptibilidad del paciente a trastornos inmunológicos como la atopia o las enteropatías inflamatorias crónicas.
Además, la microbiota, como cualquier órgano, tiene una serie de roles y funciones e interacciones muy diversificadas en diversos sectores: metabólico (por ejemplo, conversión de ácidos biliares), defensivo (por ejemplo, competencia y resistencia a patógenos, constituyente esencial de la barrera intestinal), trófico (p. ej., síntesis de vitamina B y K, producción de SCFA), inmunológico (p. ej., tolerancia oral) y neuroendocrino (p. ej., GABA, regulación de la motilidad y secreción intestinal).
La premisa para una evaluación cualitativa de la microbiota requiere el conocimiento de los conceptos de Eubiosis y Disbiosis.
Eubiosis significa el equilibrio armonioso cualitativo y cuantitativo de los componentes del microbioma que resultan en una cooperación metabólica e inmunológica positiva con el huésped, mejorando la función gastrointestinal, optimizando la ingesta nutricional, modulando la reactividad inmune y la inflamación intestinal y sistémica.
Por Disbiosis, entendemos una alteración estructural del microbioma tanto en su composición como en su funcionalidad (exceso de patobiontes, reducción o pérdida de bacterias comensales beneficiosas, pérdida selectiva de algunas cepas específicas, alteración del perfil microbiotal adherido a la mucosa, etc).
Es importante subrayar que estos conceptos no tienen límites precisos, claros y superpuestos entre individuos pertenecientes a diferentes especies y/o diferentes sujetos de una misma especie. El umbral de cambio más allá del cual podemos hablar de disbiosis es variable y aún no hemos llegado a un acuerdo sobre la composición bacteriana eubiótica ideal en la que podemos basarnos para clasificar una bacteria alterada.
La propensión a desarrollar disbiosis intestinal depende de las características y de la estabilidad del «microbioma core», que, sin embargo, conserva una gran capacidad para restaurar su estructura original (resiliencia) después de haber sufrido un evento perturbador.
¿Cómo podemos describir y evaluar el estado del microbioma? Mientras que para la mayoría de los órganos abdominales disponemos de análisis clínico-patológicos y métodos indirectos de diagnóstico por imagen, para el análisis del microbioma nos basamos en las llamadas «ciencias ómicas» (metagenómica, metabolómica, proteómica y transcriptómica), que se basan en conceptos de bioinformática avanzada e instrumentación analítica compleja, inaccesibles hasta hace unos años.
El análisis metagenómico se basa en el estudio de un conjunto de secuencias de ADN de diferentes microorganismos.
La tecnología Next Generation Sequencing permite la identificación de comunidades microbianas intestinales mediante el análisis de las regiones variables V2-V4-V8 y V3-V6/7-V9 del gen que codifica el ARN 16S, presente en cada bacteria y, por tanto, utilizable como criterio de clasificación. Sin embargo, existen varios factores preanalíticos (recogida de matrices, extracción de ARN, cebadores, tecnología utilizada) que pueden influir en los resultados. En resumen, no existe un mejor enfoque para la secuenciación del gen 16S rRNA del microbioma, pero comprender algunas de sus limitaciones, elegir la coherencia en los métodos de análisis y utilizar técnicas complementarias (NGS, qPCR, metabolómica) podría ayudar a aclarar algunas de las muchas dudas.
Dados los múltiples roles que desempeña el microbioma intestinal tanto en condiciones fisiológicas como patológicas, su análisis no sólo tiene valor especulativo, sino que también representa un horizonte real desde el punto de vista terapéutico.
La llamada «modulación de la microbiota» ya se practica, aunque de forma algo cruda y empírica, mediante el uso de Probióticos, Prebióticos, Simbióticos, Antibióticos y trasplantes fecales.
Desde hace años, las industrias farmacéuticas han situado los biopróticos y la modulación del microbioma en el centro de sus investigaciones encaminadas a identificar ayudas terapéuticas capaces de corregir condiciones disbióticas específicas, relacionadas con diferentes tipos de pacientes y patologías. Probablemente, estemos en el comienzo de una nueva era en el manejo de los pacientes gastrointestinales.
Referencias:
Jan Suchodolski, Jennifer Camacho, Jörg M. Steiner, Analysis of bacterial diversity in the canine duodenum, jejunum, ileum, and colon by comparative 16S rRNA gene analysis, FEMS Microbiology Ecology, Volumen 66, Issue 3, December 2008.
Honneffer, J.B., Steiner, J.M., Lidbury, J.A. et al. Variation of the microbiota and metabolome along the canine gastrointestinal tract. Metabolomics 13, 26 2017.
Guard BC, Mila H, Steiner JM, Mariani C, Suchodolski JS, Chastant-Maillard S. Characterization of the fecal microbiome during neonatal and early pediatric development in puppies. PLoS ONE. (2017)
You I., Kim M.J. Comparison of Gut Microbiota of 96 Healthy Dogs by Individual Traits: Breed, Age, and Body Condition Score. Animals 2021, 11, 2432.
Mizukami K, Uchiyama J, Igarashi H, Murakami H, Osumi T, Shima A, et al. Age-related analysis of the gut microbiome in a purebred dog colony. FEMS Microbiol Lett. (2019)
Pilla R., Suchodolsky J.S. The Gut Microbiome of Dogs and Cats, and the Influence of Diet Vet Clin Small Anim 51 (2021) 605-621
Garrigues Q, Apper E, Chastant S and Mila H (2022) Gut microbiota development in the growing dog: A dynamic process influenced by maternal, environmental and host factors. Front. Vet. Sci. 9:964649.
Pilla R and Suchodolski JS (2020) The Role of the Canine Gut Microbiome and Metabolome in Health and Gastrointestinal Disease. Front. Vet. Sci. 6:498
Kalenyak K, Isaiah A, Heilmann RM, Suchodolski JS, Burgener IA. Comparison of the intestinal mucosal microbiota in dogs diagnosed with idiopathic inflammatory bowel disease and dogs with food-responsive diarrhea before and after treatment. FEMS Microbiol Ecol. (2018)
Enrico Bottero, Med. Vet, Experto en Gastroenterología de Mylav
Pietro Ruggiero, Med. Vet, Experto en Gastroenterología de Mylav
Michele Marino, Biol. Mol., Responsable del Servicio de Biología Molecular y Genética de Mylav
Walter Bertazzolo, Med. Vet. EBVS European Specialist in Veterinary Clinical Pathology (Dipl. ECVCP); Director Científico de MYLAV
