Les résistances aux traitements de la leishmaniose, chez l’animal comme chez l’Homme, pourraient devenir de plus en plus impactantes dans la prise en charge clinique, à l’image de ce qui est déjà observé avec les résistances aux antibiotiques dans les infections bactériennes.

Contrairement aux infections bactériennes, pour lesquelles plusieurs classes thérapeutiques restent disponibles, les options de traitement efficaces contre la leishmaniose sont aujourd’hui peu nombreuses.

Dans une approche One Health, il devient essentiel d’optimiser l’utilisation des médicaments antiparasitaires et de mettre en place des stratégies thérapeutiques ciblées, réservées aux situations réellement nécessaires. Cela implique notamment de :

  • limiter les traitements chez des animaux simplement séropositifs mais cliniquement sains,
  • éviter des durées excessives de traitement chez les animaux infectés.

En effet, au cours des années précédentes, le traitement de patients uniquement positifs, en l’absence de signes cliniques, a favorisé le développement progressif de résistances aux médicaments.

Des travaux récents ont mis en évidence que certaines variantes génétiques de Leishmania peuvent développer des mécanismes de résistance aux principaux traitements utilisés en médecine vétérinaire (antimoniaux, miltéfosine et allopurinol). Des études menées sur des échantillons cliniques montrent que ces résistances sont plus fréquentes qu’on ne le pensait initialement.

Un nouveau test génétique, disponible chez MYLAV, permet aujourd’hui d’identifier ces variants associés à des résistances aux traitements.

Figure 1 : exemples de mécanismes de résistance développés par les protozoaires du genre Leishmania lorsqu’ils sont soumis à des stress environnementaux, immunitaires ou toxiques.

Objectifs du test LeishGenRTM

L’objectif du test LeishGenRTM est d’identifier des mutations présentes dans l’ADN des protozoaires du genre Leishmania, correspondant à des variations du nombre de copies de certains gènes, associées à une résistance :

  • aux antimoniaux,
  • à la miltéfosine,
  • à l’allopurinol.

Il convient toutefois de préciser qu’à ce jour, l’évaluation de la résistance aux médicaments anti-Leishmaniane fait pas partie des examens recommandés dans les lignes directrices internationales relatives au diagnostic et au traitement de la leishmaniose.

 

Modalités de réalisation du test LeishGenRTM

Le test est réalisé à partir de l’ADN extrait d’un échantillon biologique contenant des protozoaires du genre Leishmania.

L’analyse de l’ADN parasitaire nécessite une quantité minimale de parasites. Le test doit donc être effectué sur des prélèvements tissulaires présentant une charge parasitaire élevée, tels que :

  • des cytologies de nœuds lymphatiques,
  • des prélèvements de moelle osseuse.

En revanche, l’analyse à partir de fluides biologiques comme le sang ou le sérum n’est pas toujours possible, lorsque la quantité de Leishmania présente est insuffisante.

Pour ces raisons, le test LeishGenRTM doit toujours être précédé d’une PCR quantitative en temps réel pour la détection de Leishmania.
Si la quantité d’ADN parasitaire extraite est insuffisante, le test LeishGenRTM ne pourra pas être réalisé.

Figure 2 : schéma de principe du test LeishGenRTM. Après extraction de l’ADN parasitaire et confirmation d’une PCR positive avec charge suffisante, des PCR ciblées permettent la recherche et la quantification des gènes de résistance.

Interprétation clinique et optimisation de la prise en charge thérapeutique

La présence de variants parasitaires mutés peut favoriser une résistance à un ou plusieurs des trois principaux médicaments anti-Leishmania. Il est donc possible que le patient :

  • réponde de manière insuffisante aux protocoles thérapeutiques recommandés,
  • ou présente des récidives plus précoces.

La présence de mutations n’est pas systématiquement associée à une réponse thérapeutique diminuée ni à un pronostic défavorable. Toutefois, leur identification revêt une importance clinique majeure.

Ces mutations indiquent que les protozoaires présents chez le patient sont génétiquement prédisposés au développement de résistances. Même si cette résistance ne s’exprime pas toujours in vivo, sa mise en évidence permet :

  • une évaluation plus précise du risque d’échec thérapeutique,
  • des choix thérapeutiques plus ciblés et plus précoces.

Cela confère au test LeishGenRTM une réelle pertinence dans le parcours diagnostique et clinique du patient.

Par ailleurs, une réponse insuffisante à un traitement correctement conduit peut être liée à au moins trois facteurs principaux :

  • la présence de mutations de résistance,
  • l’existence de maladies systémiques concomitantes,
  • une réponse immunitaire inadaptée du patient.

 

Exemples d’utilisation du test LeishGenRTM

Patient lors d’un premier diagnostic de leishmaniose

Le test est indiqué afin de rechercher la présence de variants déjà mutés, potentiellement plus difficiles à traiter.
La mise en évidence de mutations n’exclut pas l’utilisation du médicament concerné, mais le résultat peut aider à :

  • choisir la molécule la plus adaptée,
  • assurer un suivi clinique plus étroit,
  • disposer d’un élément pronostique complémentaire.

Patient présentant une récidive, une réinfection ou une réponse thérapeutique insuffisante

Le test LeishGenRTM est fortement recommandé afin d’évaluer l’opportunité de modifier le protocole thérapeutique initial et/ou le principe actif utilisé.
En s’appuyant également sur le résultat du test réalisé lors du diagnostic initial, il est possible de déterminer si l’échec thérapeutique est lié au développement d’une résistance ou s’il convient de rechercher d’autres causes, telles qu’une pathologie systémique associée.

 

Questions fréquentes

Quels médicaments présentent le plus fréquemment des résistances ?
Les résistances sont plus fréquentes pour l’allopurinol et les antimoniaux, et plus rares pour la miltéfosine.

Une valeur numérique élevée signifie-t-elle une résistance plus importante ?
Non. À ce jour, la valeur numérique indique uniquement la présence ou l’absence d’une mutation et n’est pas corrélée à un degré de résistance.

Un chien peut-il être cliniquement résistant sans mutation détectable ?
Oui. Une réponse thérapeutique insuffisante peut être liée à des maladies concomitantes, à une réponse immunitaire inefficace ou à d’autres causes non génétiques.

Existe-t-il des résistances génétiques aux trois médicaments ?
Oui, certains patients peuvent présenter une résistance génétique à deux ou trois molécules (allopurinol, antimoniaux, miltéfosine).

Le test est-il utilisable chez le chat ?
Oui, chez tout animal infecté par Leishmania infantum, le test analysant l’ADN du parasite.

La vaccination influence-t-elle le résultat ?
Non, la vaccination antérieure n’influence pas le résultat du test génétique.

Faut-il modifier les doses en cas de résistance génétique ?
Non. Les doses et durées de traitement ne doivent pas être modifiées. Lorsque cela est possible, il est recommandé de changer de molécule.

 

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